La señalización IRE1α Intrínseca al Tumor Controla La Inmunidad Protectora en el Cáncer de Pulmón IG

La señalización de IRE1α-XBP1 está emergiendo como un orquestador central de la progresión maligna y la inmunosupresión en varios tipos de cáncer. Empleando un método de detección computacional de XBP1 aplicado a conjuntos de datos TCGA, demostramos que la expresión de la isoforma de ARNm de XBP1 predice una supervivencia deficiente en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). La ablación de IRE1α en células malignas retrasa la progresión tumoral y prolonga la supervivencia en modelos de NSCLC en ratones. Este efecto protector va acompañado de alteraciones en los subconjuntos de células inmunitarias intratumorales que provocan una inmunidad anticancerígena adaptativa duradera.

De manera mecánica, la activación de IRE1α intrínseca de las células cancerosas sostiene la expresión de mPGES-1, lo que permite la producción del mediador lipídico inmunosupresor prostaglandina E2. En consecuencia, restaurar la expresión de mPGES-1 en células cancerosas IRE1αKO rescata la progresión tumoral normal. Hemos desarrollado una firma del gen IRE1α que predice la infiltración de células inmunitarias y la supervivencia general en NSCLC humano. Nuestro estudio revela un papel inmunorregulador para la activación de IRE1α intrínseca de las células cancerosas y sugiere que dirigirse a esta vía puede ayudar a mejorar la inmunidad antitumoral en el NSCLC.